黄昏班机因旅客大都熬夜熬得双眼通红，故得名为红眼班人困马乏。勒克斯大西洋酒店的高级行政职员丽莎（瑞秋•麦克亚当斯 饰）今天不得不搭乘她最不嗜好的红眼班机，因为她必须在插足完祖母的丧礼后明天就赶回酒店工故故。　　丽莎的运气还不错，在机场遇到了英俊超逸的杰克逊（希里安•墨菲 饰），两日相谈甚欢。更让丽莎惊喜的是，两人搭乘的是同一班红眼班机，而且还相邻而坐。本合计一段美好的缘分就此展户口时，丽莎万万没有想到，原来温文尔雅的杰克逊露出了他的狰狞面目。原来杰克逊是恐怖分子的一员，他正要前往刺杀住在勒克斯大西洋酒店的安险些的高官。现在，恐怖分子绑架了丽莎的父亲，要求身为该酒店主管的丽莎襄理杰克逊已毕这一刺杀管事。在恐怖分子的要挟下，丽莎将何去何从？