故事暴发在明朝万积年间，德高顾念重受人青睐的楚留香（朱孝天 饰）来到云来客栈，追求天下第一美女鱼尺素，同在客栈的还有身为各门派帮主的左又铮、西门千，以及龟兹王爷扎木合等力尽盘疲。魔难顿然降临，客栈的一素相交等均因为中了“天一神水”的毒而不治身殁。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。为了洗清身上的不白之冤，为鱼尺素障碍，楚留香户口始调查事故的真相。